Voies de signalisation dans l'obésité : mécanismes et interventions thérapeutiques

Oct 27, 2023

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 7, Numéro d'article : 298 (2022) Citer cet article

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Une correction de cet article a été publiée le 21 octobre 2022

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L’obésité est une maladie chronique complexe et un défi de santé publique mondial. Caractérisée par une accumulation excessive de graisse dans l’organisme, l’obésité augmente considérablement le risque de plusieurs maladies, telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique non alcoolique, et est liée à une espérance de vie plus faible. Bien que l’intervention sur le mode de vie (alimentation et exercice) ait des effets remarquables sur la gestion du poids, réussir à perdre du poids à long terme est extrêmement difficile et la prévalence de l’obésité continue d’augmenter dans le monde. Au cours des dernières décennies, la physiopathologie de l’obésité a été largement étudiée et un nombre croissant de voies de transduction du signal ont été impliquées dans l’obésité, permettant ainsi de lutter contre l’obésité de manière plus efficace et plus précise. Dans cette revue, nous résumons les progrès récents dans la pathogenèse de l'obésité issus d'études expérimentales et cliniques, en nous concentrant sur les voies de signalisation et leurs rôles dans la régulation de la prise alimentaire, l'homéostasie du glucose, l'adipogenèse, la thermogenèse et l'inflammation chronique. Nous discutons également des médicaments anti-obésité actuels, ainsi que des composés de perte de poids en cours d'essais cliniques, qui ciblent ces signaux. L’évolution des connaissances sur la transduction du signal pourrait éclairer l’orientation future de la recherche sur l’obésité, alors que nous entrons dans une nouvelle ère de médecine de précision.

L'obésité, définie comme un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2, est une maladie chronique complexe caractérisée par une accumulation excessive de graisse ou de tissu adipeux dans le corps.1 Selon un rapport de la Non-Transmissable Disease Risk Factor Collaboration , la prévalence de l’obésité a augmenté dans le monde entre 1975 et 2016, allant de 3,7 % au Japon à 38,2 % aux États-Unis.2 L’Organisation mondiale de la santé (OMS) décrit l’obésité comme l’un des problèmes de santé publique les plus visibles et les plus sous-estimés. qui augmentent le risque de multiples maladies, telles que le diabète de type 2 (DT2), les maladies cardiovasculaires, l'hypertension, la stéatose hépatique non alcoolique et certains cancers.3,4,5,6 Bien que la relation positive entre l'obésité et la mortalité/morbidité individuelle ait reconnue depuis plus de 20 ans, la prévalence mondiale de l’obésité continue d’augmenter et l’OMS estime qu’un adulte sur cinq dans le monde sera obèse d’ici 2025.4

Habituellement, l'obésité survient lorsque l'apport énergétique de l'organisme dépasse la dépense énergétique, qui est influencée par des facteurs héréditaires, physiologiques et/ou environnementaux.7,8 En effet, des études d'association à l'échelle du génome ont identifié plus de 300 polymorphismes mononucléotidiques et 227 variantes génétiques. liés à l'obésité, bien que leur impact fonctionnel sur le phénotype obèse reste un mystère.9,10 De plus en plus de preuves montrent que les modes de vie malsains conduisent à l'obésité.11,12,13,14 De plus, l'exposition aux perturbateurs endocriniens environnementaux tels que le bisphénol A et les perfluoroalkyles Ces substances augmentent également la susceptibilité à l’obésité.15,16,17,18 Pire encore, ces facteurs acquis non seulement perturbent l’équilibre du métabolisme énergétique au niveau post-transcriptionnel,19 mais modifient également l’héritage épigénétique des individus et rendent ainsi leur progéniture plus susceptible à l’obésité. obésité.20,21,22

Grâce aux progrès scientifiques et technologiques ainsi qu'à la croissance rapide de l'industrie pharmaceutique, d'énormes progrès ont été réalisés dans la lutte contre l'obésité ;23,24,25 plusieurs stratégies, telles que la restriction calorique, la gestion du mode de vie, la pharmacothérapie et la chirurgie bariatrique, ont été proposées comme remèdes contre l'obésité.26,27,28,29. Néanmoins, ces interventions sont incapables de répondre à l'ampleur mondiale des besoins médicaux. Récemment, de nombreux facteurs/signaux impliqués dans la régulation de l’appétit et dans l’absorption, le stockage et la consommation d’énergie périphérique ont été révélés.30,31,32 Ces progressions éclairent la compréhension de l’apparition de l’obésité. Certains composés ciblant ces signaux ont été utilisés en clinique. Par exemple, la régulation de l’appétit, un point chaud de la recherche anti-obésité, est régulée à la fois par la voie centrale de la mélanocortine et par des signaux périphériques tels que la leptine et les hormones intestinales. Le peptide 1 de type glucagon (GLP-1), une hormone dérivée de l'intestin capable de diminuer le taux de sucre dans le sang et d'améliorer la tolérance au glucose en favorisant la sécrétion d'insuline par les voies de signalisation basées sur l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc),33,34,35 peut également réduire l'appétit en stimulant directement la transcription régulée par la proopiomélanocortine (POMC)/la cocaïne et l'amphétamine (CART) (neurones anorexigènes) mais en supprimant les neurones de la protéine liée à l'agouti (AgRP)/neuropeptide Y (NPY) (neurones orexigéniques) via l'acide γ-aminobutyrique (GABA )-dépendante.32 Ces résultats font du GLP-1 une cible cruciale pour le traitement de l'obésité et d'autres troubles métaboliques.36,37,38 En effet, le liraglutide, une sorte d'analogue du GLP-1, a été introduit dans le traitement clinique de DT2 et obésité.