Un modèle de souris néonatal caractérise la transmissibilité du SRAS

Dec 18, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 3026 (2023) Citer cet article

2251 Accès

39 Altmétrique

Détails des métriques

Les modèles de petits animaux ont constitué un défi pour l’étude de la transmission du SRAS-CoV-2, la plupart des chercheurs utilisant des hamsters dorés ou des furets. Les souris présentent les avantages d’un faible coût, d’une large disponibilité, de moins de défis réglementaires et d’élevage, ainsi que de l’existence d’une boîte à outils polyvalente en matière de réactifs et de génétique. Cependant, les souris adultes ne transmettent pas le SRAS-CoV-2 de manière robuste. Nous établissons ici un modèle basé sur des souris néonatales qui permet la transmission des isolats cliniques du SRAS-CoV-2. Nous caractérisons le tropisme, la réplication des voies respiratoires et la transmission du WA-1 ancestral par rapport aux variantes Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Omicron BA.1 et Omicron BQ.1.1. Nous identifions des différences intervariantes dans le moment et l'ampleur de l'excrétion de particules infectieuses par les souris index, qui façonnent toutes deux la transmission aux souris contacts. De plus, nous caractérisons deux SARS-CoV-2 recombinants dépourvus des antagonistes de l’hôte ORF6 ou ORF8. La suppression de l’ORF8 déplace la réplication virale vers les voies respiratoires inférieures, ce qui entraîne un retard et une réduction considérable de la transmission dans notre modèle. Nos résultats démontrent le potentiel de notre modèle murin néonatal pour caractériser les déterminants viraux et hôtes de la transmission du SRAS-CoV-2, tout en révélant le rôle d’une protéine accessoire dans ce contexte.

Malgré les efforts de vaccination mondiaux et l’augmentation de l’immunité naturelle, les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 continuent d’infecter et de nuire à la santé de millions de personnes. Les anciennes variantes préoccupantes incluent Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) et Omicron (B.1.1.529), tandis qu'Omicron sous- la lignée XBB.1.5 domine actuellement la première moitié de 20231. Les variantes diffèrent par les gènes clés du génome viral, notamment Spike (S), ORF1a, ORF1b, Nucleocapsid (N), ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF8, ORF9b, Enveloppe (E ), et Membrane (M). Une grande attention a été accordée aux changements dans Spike, car cette glycoprotéine d’enveloppe est l’antigène ciblé pour la plupart des stratégies de vaccination à ce jour2 et est la clé de l’entrée du virus dans les cellules3. D’autres points chauds clés qui accumulent des mutations dans les variantes du SRAS-CoV-2 sont des protéines accessoires, dont le SRAS-CoV-2 code pour 8, et certaines servent d’antagonistes de la réponse antivirale de l’hôte, notamment la production et la réponse de l’interféron de type I4,5,6. . Notre connaissance des ORF du SRAS-CoV-2 découle de la déduction de similitudes fonctionnelles avec le SRAS-CoV-1 et d'autres coronavirus, ainsi que d'études fonctionnelles utilisant des constructions de surexpression d'ADNc de l'ORF ou du SARS-CoV-27,8,9,10 entièrement recombinant. Le nombre élevé d’infections par le SRAS-CoV-2 coïncidant avec l’apparition de nouveaux variants a soulevé des inquiétudes quant à une transmission accrue de ces variants, ce qui a des conséquences considérables pour la résolution de la pandémie de COVID-1911.

La caractérisation moléculaire des variantes du SRAS-CoV-2 est essentielle à notre capacité à développer des stratégies antivirales appropriées. Des études antérieures ont caractérisé les variantes du SRAS-CoV-2 en évaluant la liaison et l’affinité du récepteur, la dynamique d’évasion et de réplication antigénique ainsi que la pathogenèse et l’évasion immunitaire12,13. Cependant, les études comparatives sur la transmission des variantes et les mécanismes moléculaires régissant les différences de transmission spécifiques aux variantes sont encore rares. Cela est dû en partie aux limitations inhérentes aux modèles animaux actuels, comme les furets ou les hamsters. Bien qu'ils soient d'excellents modèles pour l'étude de la pathogenèse et de la transmission du SRAS-CoV-214,15,16, ils nécessitent un logement spécial, le nombre d'animaux de contact par indice est limité, ils manquent de réactifs spécifiques à l'espèce et n'ont pas ou peu de ressources génétiques. manipulation pour réaliser des études mécanistiques sur les facteurs de transmission de l’hôte. En revanche, les souris offrent une boîte à outils génétique polyvalente et facilement disponible, et les réactifs sont largement disponibles ; Pourtant, les souris adultes ne transmettent pas efficacement les virus respiratoires, tels que les virus de la grippe, bien qu’elles soient sensibles à l’infection17. Nous avons déjà surmonté cet obstacle pour le virus de la grippe en utilisant des souris néonatales17, un modèle utilisé pour étudier l’infection bactérienne depuis plus de 30 ans18,19 et la transmission depuis 7 ans17,19,20,21,22. Le modèle a également été appliqué avec succès par d’autres pour étudier la transmission du parvovirus chez la souris23. Notre étude précédente avait révélé des différences de transmission spécifiques à la souche du virus de la grippe, le rôle de l'immunité humorale dans la protection de la transmission du virus de la grippe et l'influence de l'expression de la sialidase lors d'une co-infection entre le virus de la grippe et la pneumonie à streptocoque17. Cependant, le modèle n’est pas établi pour le SRAS-CoV-2.